El trazo que hoy sigue la calle de Tacuba fue el que recorrieron los conquistadores en 1520 durante el episodio de la Noche Triste, siglos más tarde, miles de personas realizan el mismo viaje a pie, en auto o en un vagón del Metro; en estas cuadras aún es posible encontrar edificios coloniales, palacios de la época porfiriana y una gran cantidad de negocios.
En la esquina con Filomeno Mata sobrevive la antigua Capilla de Betlemitas, dedicada a San Francisco Javier en 1677, que ahora funciona como Museo del Ejército y Fuerza Aérea. Al frente hay una pequeña plaza conocida como Jardín de la Triple Alianza, donde se ubican tres esculturas de Jesús F. Contreras que originalmente adornaron el pabellón de México en la Exposición Universal de París, celebrada en 1889, y representan a los gobernantes Izcóatl, Nezahualcóyotl y Totoquihuatzin.
Muy cerca, en Tacuba 15 está la casa que a inicios del siglo pasado perteneció a la familia Romero Rubio, con su característica mansarda de color verde. Aunque tuvo varios usos a lo largo del tiempo, incluyendo el Centro Republicano Español y el cine Aladino, el interior mantiene gran parte de la fastuosa decoración de estilo ecléctico; grandes salones con múltiples detalles de yeso y de madera, y un domo que vale la pena apreciar en el cubo de la escalera.
A un costado se extiende la fachada del viejo Hospital de Betlemitas, concluido en 1754. Con la desaparición de la orden religiosa en 1820, esta construcción fue transformada en vecindad y hotel, y luego de una restauración completa, para 2006 abrió sus puertas como Museo Interactivo de Economía.
En el cruce con Bolívar permanece la capilla de Santa Clara, que formó parte de un amplio convento terminado en el siglo XVII. El predio fue dividido después de la exclaustración, aprovechando también para abrir la actual avenida 5 de Mayo, y del espacio original sólo quedó este inmueble que en 1936 se convirtió en la biblioteca del Congreso de la Unión. Justo enfrente, una placa recuerda que la primera calle de Allende se llamó Guatemuz, nombre castellano de Cuauhtémoc, poco después de la Conquista.
En el número 28, el Café de Tacuba es una tradición del rumbo desde 1912, con sus platillos mexicanos y un ambiente donde parece que no pasa el tiempo; al salir, en el andador peatonal de Motolinía casi siempre se puede escuchar algún conjunto musical rodeado por la multitud. La casa de Tacuba 48 pasa desapercibida entre varias tiendas de ropa, pero en ella residió el poeta Francisco González Bocanegra; ahí, encerrado por su futura esposa, según la leyenda, escribió la letra del Himno Nacional a finales de 1853. En la acera opuesta, la residencia marcada con el 53 es otro ejemplo interesante de arquitectura ecléctica; en el mismo sitio antes estuvo la vivienda que habitó Manuel Payno, autor de la famosa novela Los bandidos de Río Frío.
Llegando a Isabel la Católica, del lado sureste sobresale un edificio virreinal con locales; este lugar fue parte de los terrenos que le correspondieron a Hernán Cortés en la repartición de la capital. A una cuadra, en el número 73, la panadería La Vasconia comenzó su historia en 1870 y es una de las más antiguas de la ciudad. Se trata del cruce con Palma que a inicios del siglo pasado era el Callejón de la Alcaicería, y para la década de los treinta se prolongó hacia el norte, cambiando para siempre el panorama de la zona.
